Terapias dirigidas con inhibidores del braf en gliomas pediátricos de alto y bajo grado con la mutación brafv600e. Experiencia del hospital Prof. Dr. Juan P. Garrahan / Targeted therapies with BRAF inhibitors for pediatric low- and high-grade gliomas with BRAF v600e mutation. Prof. Dr. Juan P. Garrahan Hospital experience

Resumen La mutación puntual V600E del gen BRAF juega un papel fundamental en la tumorigénesis de muchos gliomas. La inhibición de su producto forma parte de terapias innovadoras emergentes en los últimos años. Conocer el rol de estos tratamientos resulta imprescindible. El objetivo del trabajo fue describir la respuesta clínico-radiológica en niños con gliomas BRAF V600E mutado tratados con inhibidores BRAF. Para ello se realizó un estudio descriptivo y retrospectivo en pacientes menores de 16 años con gliomas BRAF V600E mu tado que recibieron vemurafenib o dabrafenib en el Hospital Garrahan. Trece pacientes tratados en los últimos 7 años fueron incluidos: 9 gliomas de bajo grado y 4 de alto grado. La mediana de edad al diagnóstico fue 8.6 años (0.89-14.04) y del comienzo del inhibidor 11.62 años (3.64-15.42). Inicialmente, todos habían realizado tratamiento quirúrgico, y 12/13 recibieron previamente otra terapia: 11 quimioterapia (eventualmente hasta 4 líneas distintas) y 4 radioterapia. Con la terapia dirigida, 10 pacientes tuvieron una disminución tumoral mayor o igual al 25%, quedando evidenciada en 7 niños la mejor respuesta dentro de los 6 meses del inicio. Hubo 4 progresados intratratamiento (todos alto grado), y 2 progresados prontamente luego de suspender el inhibidor (ambos bajo grado). Cinco presentaron efectos adversos grado 3-4, con recuperación ad-integrum. Se describe una buena y sostenida respuesta clínico-radiológica, con tolerancia aceptable, en pacientes con gliomas de bajo grado BRAF V600E mutado tratados con inhibidores BRAF V600E . En contraste, la respuesta en pacientes con gliomas de alto grado fue intermedia y de poca duración, con progresión tumoral precoz.

Abstract The BRAF V600E point mutation plays a key role in the tumorigenesis of many gliomas. Inhibiting its product is part of the innovative therapies emerging in recent years. Knowing the role of these treatments is essential. The aim of this experience was to describe the clinical-radiological response of pediatric BRAF V600E mutated gliomas treated with BRAF inhibitors. To this end, a descriptive and retrospective study was performed in patients under 16 years of age with BRAF V600E gliomas, who received vemurafenib or dabrafenib at Hospital Garrahan. Thirteen patients treated in the last 7 years were included: 9 were low-grade and 4 high-grade gliomas. The median age at diagnosis was 8.6 years (0.89-14.04) and at start of targeted therapy was 11.62 years (3.64-15.42). All patients had previously a surgical procedure, and 12/13 had received another therapy prior BRAF inhibition: 11 chemotherapy (in one case, up to 4 different protocols) and 4 radiotherapy. Under targeted therapy, tumour response was obtained in 10 patients (size reduction equal to or greater than 25%), and best response was observed in the first 6 months of treatment in 7 children. Four patients progressed under treatment (all high-grade gliomas) and 2 progressed shortly after stopping the inhibitor (both low-grade gliomas). Five patients had grade 3-4 toxicity, with subsequent full recovery. A good and sustained clinical-radiological response, with acceptable tolerance, is described in patients with BRAF V600E mutated low-grade gliomas treated with BRAF V600E inhibitors. In contrast, the response in patients with high-grade gliomas was intermediate and of short duration, with early tumour progression.

Detección molecular de enfermedad mínima residual en melanoma y otros tumores sólidos / Molecular detection of minimal residual disease in melanoma and solid tumors

La disponibilidad de métodos altamente sensibles y específicos para la detección de enfermedad mínima residual en pacientes con tumores sólidos podría tener importantes consecuencias pronósticas y terapéuticas. Uno de los métodos más usados para la detección molecular de células cancerosas es la técnica de RT-PCR, que permite la amplificación de secuencias de ARNm específicas de distintos tejidos. La misma fue aplicada por primera vez en la detección de células tumorales circulantes en sangre periférica de pacientes con melanoma avanzado, poco tiempo después fue adaptada para la búsqueda de enfermedad mínima residual en otros tumores sólidos. El objetivo de la presente revisión es evaluar la información publicada desde el primer estudio sobre este tema en 1991 y analizar el valor clínico de los hallazgos obtenidos. Se discute también la importancia del manejo de la muestra y de la estandarización de los procedimientos de RT-PCR.

The availability of highly sensitive and specific methods for the detection of minimal residual disease in patients with solid tumors may have important prognostic and therapeutic implications. One of the most widely used methods for the molecular detection of cancer cells is the RT-PCR technique, which leads to the amplification of tissue-specific mRNA. It was firstly applied in the detection of circulating tumor cells in peripheral blood of patients with advanced melanoma; and soon it was adapted for the detection of minimal residual disease in other solid tumors. The aim of the present review is to evaluate the published data since the first study in 1991 and to analyze the clinical value of the findings obtained. The importance of sample handling and standardization of RT-PCR procedures is also discussed.